意义重大!乔建林团队发现PTPN22 能负调节血小板功能和血栓形成
发布时间:2022-09-11

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22 型 (PTPN22) 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶,负向调节 T 细胞信号传导。然而,它是否在血小板中表达和发挥作用仍然未知。

2022年6月29日,徐州医科大学乔建林团队在Blood (IF=25)在线发表题为“Protein tyrosine phosphatase PTPN22 negatively modulates platelet function and thrombus formation”的研究论文,该研究探索了 PTPN22 在血小板功能中的表达和作用。该研究在人和小鼠血小板中都显示了 PTPN22 的表达。使用 PTPN22-/- 小鼠,该研究证明 PTPN22 缺乏会显著缩短尾部出血时间并加速动脉血栓形成,而不会影响静脉血栓形成和凝血因子 VIII 和 IX。一致地,PTPN22 缺陷型血小板表现出增强的血小板聚集、颗粒分泌、钙动员、片状伪足形成、扩散和凝块收缩。

定量磷酸蛋白质组学分析显示,在胶原相关肽 (CRP) 刺激后,与野生型血小板相比,PTPN22 缺陷型血小板中磷酸二酯酶 5A (PDE5A) 磷酸化的显著差异,这通过 CRP 处理的 PTPN22 缺陷型血小板中 PDE5A 磷酸化 (Ser92) 增加、cGMP 水平降低和 VASP 磷酸化 (Ser157/239) 得到证实。此外,纯化的 PTPN22 但不是突变形式 (C227S) 具有内在的丝氨酸磷酸酶活性。抑制 PTPN22 可增强人血小板聚集、扩散、凝块收缩并增加 PDE5A 磷酸化 (Ser92)。总之,该研究证明了 PTPN22 在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用,确定了未来预防血栓或心血管疾病的新潜在靶点。

可逆的蛋白质酪氨酸磷酸化在多种细胞内信号事件的调节中起重要作用。在血小板中,血小板表面受体 GPVI 或 GPIb-IX-IV 与暴露于血管损伤部位的内皮下基质的相应配体胶原或 VWF 的结合触发了 Syk、PI3K/AKT、PLCγ2 等几种蛋白质的磷酸化,从而导致激活和血小板内信号通路的转导。

蛋白酪氨酸磷酸化由蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 和蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 之间的动态平衡决定或严格调节。响应于刺激,PTKs 磷酸化信号蛋白以启动血小板激活信号,而 PTPs 使磷酸化蛋白去磷酸化以下调其功能或活性,从而对血小板功能产生负反馈调节作用。

PTPN22,蛋白质酪氨酸磷酸酶,非受体 22 型编码 PTP 的成员,人类中的淋巴特异性酪氨酸磷酸酶 (LYP) 或小鼠中的脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、富含苏氨酸的结构域磷酸酶 (PEP)。PTPN22 仅在造血细胞中表达,包含一个 N 端/PTP 结构域、中间结构域和 C 端结构域(介导与 Csk 酪氨酸激酶的结合)。PTPN22 的作用和功能在 T 细胞中得到了最好的表征,因为它通过去磷酸化 T 细胞信号通路的关键激酶如 Lck、ZAP70、VaV 和 EB1 来抑制 T 细胞抗原受体 (TCR) 信号传导,在 PTPN22 缺陷小鼠中 TCR 介导的 T 细胞增殖和效应或记忆 T 细胞区室的扩张进一步支持了这一点。

PTPN22在血小板中的表达及其在止血和血栓形成中的作用(图源自Blood )

使用基于转录组的方法,已发现 PTPN22 在巨核细胞中表达。然而,血小板是否表达 PTPN22 仍不清楚。在这项研究中,首先证明了 PTPN22 在人和小鼠血小板中都有表达。使用 PTPN22 缺陷小鼠和 PTPN22 抑制剂,该研究进一步表征了其在血小板功能和血栓形成中的作用。该研究的数据显示 PTPN22 在血小板功能和动脉血栓形成中的负调控作用。

该研究在人和小鼠血小板中都显示了 PTPN22 的表达。使用 PTPN22-/- 小鼠,该研究证明 PTPN22 缺乏会显著缩短尾部出血时间并加速动脉血栓形成,而不会影响静脉血栓形成和凝血因子 VIII 和 IX。一致地,PTPN22 缺陷型血小板表现出增强的血小板聚集、颗粒分泌、钙动员、片状伪足形成、扩散和凝块收缩。

定量磷酸蛋白质组学分析显示,在胶原相关肽 (CRP) 刺激后,与野生型血小板相比,PTPN22 缺陷型血小板中磷酸二酯酶 5A (PDE5A) 磷酸化的显著差异,这通过 CRP 处理的 PTPN22 缺陷型血小板中 PDE5A 磷酸化 (Ser92) 增加、cGMP 水平降低和 VASP 磷酸化 (Ser157/239) 得到证实。此外,纯化的 PTPN22 但不是突变形式 (C227S) 具有内在的丝氨酸磷酸酶活性。抑制 PTPN22 可增强人血小板聚集、扩散、凝块收缩并增加 PDE5A 磷酸化 (Ser92)。总之,该研究证明了 PTPN22 在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用,确定了未来预防血栓或心血管疾病的新潜在靶点。

参考消息:

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2022015554/485726/Protein-tyrosine-phosphatase-PTPN22-negatively?redirectedFrom=fulltext

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